Опубликован июля 09 2012 автором adm

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕФЕКТЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕФЕКТЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ ИЛИ КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Дефекты генов CD3 комплекса Целлюлярные или комбинированные иммунодефициты, связанные с мутациями в гене кодирующем g или e цепи, вызывают нарушение экспрессии Т-клеточного рецептра (CD3 – это комплекс из пяти полипептидных цепей, которые ассоциируют с и, в основном, Т-клеточным рецептором). У пациентов с такими мутациями отмечаются различные уровни аутоиммунитета и предрасположенность к инфекциям. У них мало циркулирующих CD3+ T клеток или нет вообще, слабая реакция на Т-клеточные митогены и различные иммуноглобулиновые дефициты. Дефициты цепей рецептора цитокина Х-связанный тяжелый комбинированный иммунодефицит Дефицит обычной g цепи (gс) рецептора интерлейкина-2, один из нескольких дефектов вызывающих тяжелый комбинированный иммунодефицит (относящийся к SCID-XI), является наиболее частой формой составляющей приблизительно 46 процентов случаев в США. Ненормальный ген был маппирован в области Xq13 и позднее был идентифицирован как ген кодирующий g цепь, которая обычно встречается на поверхностно-клеточных рецепторах для молекул интерлейкина (интерлейкин-2, 4, 7, 9 и 15). Среди первых изученных 136 пациентов с Х-связанным тяжелым комбинировнным иммунодефицитом у 95 были идентифицированы явные мутации.

Они проявлялись ненормальными цепями gс у двух третей пациентов и отсутствием gс протеина у остальных. Открытие того, что мутированный ген не позволяет нормальному прохождения сигнала некоторыми цитокининовым рецепторам, объясняет почему Т-клетки, В клетки и клетки естественные киллеры – все могут быть поражены единственной мутацией. Единственным исключением из правила, что тяжелый комбинированный иммунодефицит оказывается неизбежно фатальным в отсутствие пересадки костного мозга, имело место у одного ребенка, у которого произошло спонтанное клиническое улучшение и была обнаружена реверсия документированной мутации в гене кодирующем gс, предположительно в прекурсорах Т-клеток.

Недавно ретровирусный ген трансфер был использован для передачи комплементарной ДНК из нормальной gс цепи в аутологичные клетки костного мозга двух детей с Х-связанным тяжелым комбинированным иммунодефицитом с последующей полной коррекцией дефектов в их Т-клетках и естественных клетках киллерах. Лимфопролиферативный Т-клеточный дефицит У одного ребенка мутация в гене кодирующем a цепь рецептора интерлейкина-2 производила скорее избыточно, чем слишком мало Т – клеток с экстенсивной инфильтрацией в легкие, кишечник, селезенку, лимфатические узлы и кости. Уровни в сыворотке IgG и IgM были повышены, но уровень в сыворотке IgA был понижен. У этого ребенка была лимфопения и in vitro его Т-клетки плохо реагировали на антитела против CD3, фитогемагглютинина и интерлейкина-2. Этот дефект был один из многих, при которых лимфопролиферация и аутоиммунитет были вызваны дисбалансом позитивных и негативных сигналов в результате мутаций генов кодировавших регуляторные компоненты иммунной системы. Т-клеточно-негативный, В-клеточно-позитивный, естественные клетки киллеры позитивный аутосомально рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит У трех моих пациентов, у которых, как было показано, ранее не было дефицита ни gс цепей, ни Janus киназы (Jak3), был Т-клеточно-негативный, В-клеточно-позитивный, естественные клетки киллеры – позитивный аутосомально рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит. Мутации в гене a цепи рецептора интерлейкина-7 на хромосоме 5p13 были выявлены у всех трех пациентов. Эти данные предполагают, что Т-клеточный дефект, но не дефект естественных клеток киллеров у пациентов с Х-связанным тяжелым комбинированным иммунодефицитом и Jak3-дефицитарным тяжелым комбинированным иммунодефицитом (см. ниже) развился в результате селективной инактивации проведения сигнала интерлейкина-7. Дефициты сигнальных молекул Т-клеточно-позитивный, В-клеточно-позитивный, естественные клетки киллеры позитивный аутосомально рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит У двух-месячного мальчика с бактериальной, вирусной и грибковой инфекциями, как было обнаружено, имелась лимфопения и гипогаммаглобулинемия.

Комментирование приостановлено.